Traitement de myélomes t(4 ;14) par un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase du fibroblast growth factor 3 (FGFR3), l'AB1010
B. Arnulf, D. Ghez, V. Leblond, M. Divine, S. Park, M. Macro, T. Facon, P. Moreau, A. Jaccard, J. Soulier, O. Hermine, JP. Fermand
Introduction La présence d’une t (4 ; 14), retrouvée dans 15 à 20% des myélomes (MM), est associée à un pronostic particulièrement péjoratif. La t (4 ; 14) aboutit à la dérégulation de deux oncogènes, FGFR3 et MMSET. L’expression ectopique du FGFR3 représente une cible thérapeutique intéressante, des études in vitro montrant que l’inhibition de son activité tyrosine kinase (TK) bloque la prolifération et entraîne l’apoptose des plasmocytes t (4 ; 14).
Patients et Méthodes Nous avons testé un inhibiteur de l’activité de récepteurs TK dont FGFR3, l’AB1010 (AB Science). In vitro, AB1010 entraîne de façon dose dépendante (0,5 à 5µM), une diminution de 30 à 50% de la prolifération des plasmocytes t (4 ; 14). Ces résultats ont conduit à une étude multicentrique de phase II chez des malades ayant un MM t (4 ; 14) réfractaire ou en rechute. En cas de rechute explosive, avec cytopénies ou insuffisance rénale, 3 cures de VTD (Velcade/Thalidomide/Dexamethasone (Dex) ) ont précédé l’AB1010 (9 mg/kg/j). En cas de progression, la Dex (40 mg/j x4j tous les 15 j) a été associée à l’AB1010.
Résultats 13 malades (âge moyen 58 ans) sont analysables. 9 ont un MM IgA. 2 ont été traités en première rechute, les 11 autres en 3ème rechute ou plus, dont 7 avec rechute explosive traitée par VTD avant AB1010. Aucun de ces 7 malades n’a répondu à l’AB1010. 2 des 4 autres ont été stabilisés pendant 3 et 6 mois par AB1010 + Dex. Un des 2 malades en 1ère rechute a eu une maladie stable pendant 6 mois avant progression sous AB1010 + Dex. Le second a répondu à l’AB1010 seul avec diminution de 25% du taux de l’Ig monoclonale. Sous AB 1010 + Dex, il a ensuite présenté une très bonne réponse (>90%) persistante, avec, au total, une rémission de 11 mois+.
Conclusion Ces résultats préliminaires suggèrent l’intérêt de l’AB1010 dans le traitement des MM t (4 ; 14), surtout en association avec la Dex et chez les malades ayant reçu moins de 2 lignes thérapeutiques. Une étude de phase I/II évaluant l’AB1010 en association avec d’autres drogues (dont Velcade et Thalidomide) chez les malades en première rechute doit débuter prochainement.
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